复杂合成方法产生10亿美元规模的乳腺癌治疗新药

日期:2011年1月25日 15:41

  上世纪90年代,很多公司放弃了天然产物化学,转而更多关注大型候选药物合成化合物库筛选,天然产物筛选和分离活性成分已成为一门失传的艺术。

  2010年11月15日,FDA批准Halaven(甲磺酸艾日布林)注射液用于晚期乳腺癌治疗,标志着开发这种从海绵到临床应用的新药马拉松式艰苦跋涉的高潮。

  天然药物合成

  对渴求获得治疗药物的患者而言,最新的乳腺癌化疗药物投入市场不仅仅意味着巨大的喜悦。

  高度复杂的分子Halaven(甲磺酸艾日布林)在去年11月15日获得FDA批准,这是历时将近25年实验室艰苦工作的结晶。这种新药获批,代表了天然产物全合成取得来自不易的成功,尽管这一领域在学术界仍然受到欢迎,但在制药行业已不时兴。

  艾日布林是一种部分类似于软海绵素B的合成化合物,软海绵素B是在大田软海绵(Halichondriaokadai)中发现的一种化合物。在1986年发现软海绵素B之后不久,研究人员发现这种分子具有有效的抗肿瘤活性。但这种化合物含量极低,难以分离。这种化合物有一种极其复杂的结构,在发现这种化合物的时代,从头开始合成远非化学家们的能力可为。

  但几年之后,位于马萨诸塞州的哈佛大学的有机化学家岸义人观察了软海绵B的结构,决定尝试。他的团队那时对这种分子的抗癌特性没有多少兴趣,岸义人表示。他们仅仅打算寻找一个项目来测试一个化学反应,这种反应能用于碳原子之间成键。

  岸义人的团队把软海绵素B视为一个巨大的挑战。天然产物往往含有碳立体中心,其周围原子以两种镜像构型配置。

  “如果不能建立完美的碳立体中心,将产生不同分子的混合物”,这将使分离特别棘手,从事天然产物合成的英国剑桥大学化学家伊安•帕特森指出。尽管对大多数化学反应,一个分子的两种镜像构型并无区别,但可以产生完全不同的生物作用。

  软海绵素B具有令人乍舌的32个立体中心,意味着将有232种构型组合——超过40亿种可能的分子构型或异构体。“这非常荒谬,”位于俄亥俄州克里夫兰的凯斯西储大学有机化学家罗伯特•所罗门表示,所罗门的实验室在上世纪90年代花费了4年时间试图合成这种化合物,但没有获得成功。

  然而,岸义人的研究团队获得了成功。当岸义人于1992年在《美国化学会志》发表合成这种化合物的方法时,位于马里兰州弗雷德里克市的美国国立癌症研究所天然产物分部的研究人员已经发现,软海绵素B可通过抑制细胞骨架的一种蛋白质组分对抗癌细胞。细胞骨架是存在于真核细胞中的蛋白纤维网络结构。软海绵素B作用的这种蛋白质被称为微管蛋白,用于支持癌细胞的快速增长,是包括泰索帝(紫杉醇)在内的其它几种癌症化疗药物的作用靶点。

  深海药物

  但岸义人的合成方法只适用于产生少量的软海绵素B,产生的化合物数量不足以用于临床前和临床试验,现在担任国立癌症研究所天然产物分部负责人的大卫•纽曼表示。
纽曼决定,只从天然样品中分离这种化合物。纽曼于是到大海中搜寻这种珍贵的化合物。
  纽曼和他的团队从新西兰的深水中收集了一吨多亮黄海绵(Lissodendoryx),这是含有软海绵素B的另一种类型的海绵。它还与其它团队联手种植更多海绵,乘坐水上飞机到偏远的水上农场,这些水上农场中的浮筒下深达40米的悬绳上,附着生长着海绵。他付出巨大努力得到的回报,仅仅是几毫克的软海绵素B,只相当于几粒稻米的质量。“探寻获得软海绵B的结果,是我的头发变白了。”他打趣道。

  与此同时,位于日本东京的卫材株式会社为岸义人的方法申报了专利,并开始合成数以百计的这种化合物的类似物。纽曼到新西兰长途远征收获的化合物仅仅够用于与这些化合物中的一些进行对照研究。当中的一种艾日布林,活性强于软海绵素B,而且分子更小、更容易获得。但艾日布林仍然有多达19个立体中心,基于商业目的生产出这种化合物的前景仍然深不可测。

  卫材株式会社表示,艾日布林需要采取62步合成。对于一种适合在市场上销售的药品来讲,这是相当漫长的合成过程。这家公司最初对这个项目感到不安。但是,当第一阶段的研究结果表明,这种药物是安全的,而且暗示有临床疗效时,“所有的犹豫都消失了”,岸义人表示。

  10亿美元市场规模

  进一步的临床试验表明,对例如泰素帝之类的其它放疗药物无效的晚期乳腺癌患者,艾日布林可平均延长2.5个月的存活期。分析人士认为,如果被批准用于其它癌症治疗,艾日布林的市场规模可以达到10亿美元。

  很少有制药公司乐意把赌注下在复杂天然产物之上。在上世纪90年代,很多公司基本上放弃了天然产物化学,而是更多关注大型候选药物合成化合物库筛选,曾经从事软海绵素B合成、马萨诸塞州剑桥Catabasis生物技术公司共同创始人和现任首席科学官的迈克尔•吉诺塞克表示。“天然产物筛选和分离活性成分已经成为一门失传的艺术。”他表示。

  全合成艾日布林证明他们的方法尽管艰苦,但非常成功。位于美国加利福尼亚拉霍亚市的斯克里普斯研究所合成化学家菲尔•巴兰表示,更多的年轻研究人员正在进入这个领域和化学技术上的进步,正使得通过商业上可行的路线合成其它复杂分子变为可能。“由于有机化学上的进展越来越大,我们将看到制药公司追求更为复杂的化合物。”
 

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